Fuente de la Eterna Juventud
True Blood: La sangre joven te rejuvenece II
Como contamos con anterioridad, sabemos que existen unos factores que circulan en la sangre y determinan el estado de los nichos en donde se albergan las células madre de los tejidos y que modulan la actividad de estas células progenitoras. En individuos jóvenes, esos factores contribuyen a que las poblaciones de células madre posean una capacidad de regeneración y mantenimiento de los tejidos correcta que permite al organismo desarrollar sus funciones en perfectas condiciones. Se plantea que el envejecimiento, con su característica pérdida de capacidad regenerativa y de funciones vitales, sucede como consecuencia de una reducción en los niveles de estos factores presentes en la sangre que llevan al deterioro de esos nichos y, como consecuencia, a una actividad menor de las células madre.
Por eso, Amy Wagers, investigadora en Harvard y que ya había tenido ocasión de conocer la parabiosis durante su etapa de formación postdoctoral, decidió continuar con ese sistema experimental para ahondar más en el fenómeno del rejuvenecimiento de organismos viejos por exposición a factores circulantes en sangre de animales jóvenes, y por supuesto también, con el objetivo de tratar de desvelar la identidad de dichos factores. Pese a algún tropezón en esa trayectoria, al parecer causado por una mala práctica que pudo haber cometido una de sus estudiantes postdoctorales con lo que aparentemente fue una manipulación o falsificación de resultados que le condujo a una inmediata retirada de un artículo que había publicado en la revista Nature, Amy Wagers fue poco a poco avanzando en su búsqueda, estrechando el círculo alrededor del esquivo factor. Por el camino comprobó que estos factores presentes en la sangre de individuos jóvenes tienen capacidad rejuvenecedora en diversos tejidos, como el páncreas, la piel o incluso el sistema nervioso central.
Por otro lado, Tom Rando, investigador interesado en el desarrollo y envejecimiento del músculo, también continuó usando este sistema de parabiosis como sistema de estudio del envejecimiento y colaboró con un investigador suizo afincado en Stanford, en la costa oeste de EEUU, que trabajaba con sistema nervioso, Tony Wyss-Coray. Juntos describieron cómo los factores circulantes en sangre contribuyen al envejecimiento del cerebro, reduciendo la neurogénesis y disminuyendo las capacidades cognitivas durante la vejez. Es decir, el reverso de todas las investigaciones que hasta ese momento se habían centrado más en describir los efectos rejuvenecedores de la sangre joven. Wyss-Coray apuntó a un factor concreto, elCCL11 o eotaxin, que aumenta durante el envejecimiento en humanos sanos y que si es administrado a animales jóvenes les provoca una disminución de la neurogénesis y daña sus capacidades cognitivas.
De izquierda a derecha: Tony Wyss Corey, Tom Rando, Amy Wagers y Lee Rubin
El año pasado, Amy Wagers, por su parte, en una publicación en Cell describía la identificación de GDF11 como un potente candidato a ser uno de los principales factores rejuvenecedores en sangre de los que hablamos. En este caso, el efecto que se observó durante la parabiosis fue la reducción de la hipertrofia que habitualmente experimentan los corazones de animales viejos. La simple inyección de GDF11 producido de manera recombinante (en laboratorio) redujo el tamaño del corazón (y de las células que lo forman, los cardiomiocitos) hasta el tamaño típico de un corazón joven.
Finalmente, hace pocos días, todos estos trabajos confluyeron en tres publicaciones simultáneas que venían a incidir y ampliar aún más todas estas observaciones previas. Amy Wagers participaba en dos de estos trabajos en Science, uno de ellos en colaboración conLee Rubin, otro investigador de Harvard; y Tony Wyss-Coray era el director del otro trabajo, en Nature Medicine. En estas publicaciones se demuestra una vez más cómo la simple exposición a factores solubles circulantes procedentes de un individuo joven es suficiente para rejuvenecer la función de distintos tejidos.
En el caso del artículo de Wyss-Coray se analizaron los cambios moleculares, celulares, funcionales y cognitivos en el cerebro de animales viejos expuestos a la circulación de ratones jóvenes en parabiosis, o a los que se les administró plasma procedente de ratones jóvenes. El análisis de los patrones de transcripción por microarrays, una especie de foto que nos permite identificar qué genes se están expresando en un momento dado, mostraba que los cerebros viejos recuperan los perfiles que habitualmente se dan en cerebros jóvenes. El análisis de la estructura de una región muy importante del cerebro, como es el hipocampo, demostró una mayor densidad y plasticidad neuronal. Y desde el punto de vista funcional, utilizando distintos tests que permiten analizar las capacidades cognitivas de los animales de experimentación, los investigadores observaron una mejora en ensayos de condicionamiento del miedo (en los que se ensaya la capacidad de aprender a temer un daño tras unas señales que lo preceden), el aprendizaje espacial y en la capacidad de memoria.
Los artículos de Science con Rubin y Wagers por su parte, muestran que los factores circulantes, y en concreto el mencionado GDF11, promueven la remodelación vascular del cerebro, incrementando con ello la neurogénesis (la capacidad de regenerar nuevas neuronas) y mejorando la capacidad olfativa de los ratones viejos; y son también capaces de mejorar las características estructurales y funcionales del músculo envejecido, lo que deriva en animales viejos que recuperan la fuerza y la resistencia al ejercicio. A destacar que los investigadores fueron capaces de demostrar que todos estos efectos que se observan en la parejas parabióticas se pueden recapitular con la simple administración en sangre de este factor, GDF11, producido en laboratorio.
Todos estos nuevos datos permiten ser optimistas a los que aspiran a poder someterse a un tratamiento que les devuelva el vigor de su juventud, y más aún a aquellos que estén en condiciones de hacer el negocio del siglo vendiéndolo. De los datos del artículo de Wyss-Coray se desprende que es posible someterse a una especie de “plasmaféresis” rejuvenecedora. La plasmaféresis es la transfusión de plasma de un individuo a otro, es decir, una transfusión sanguínea en la que se eliminan todas las células de la sangre y se transfiere únicamente los factores solubles en el plasma, la fracción líquida de la sangre. Esta técnica existe y se emplea en medicina, por ejemplo en el caso de algunas enfermedades autoinmunes.
Plasmaféresis, una técnica que ya se utiliza en clínica y que podría ser empleada como método de rejuvenecimiento
De los resultados de los artículos de Rubin y Wagers, es tentador pensar en la posibilidad de desarrollar un suero de la juventud a base de GDF11 puro sintético que sería inyectado de forma intravenosa para rejuvenecer todos nuestros tejidos.
De un modo u otro, es posible que estemos cerca de tener en nuestras manos la llave de una auténtica fuente de la eterna juventud; pero no conviene lanzar las campanas al vuelo demasiado pronto y seguir investigando para ahondar en los mecanismos moleculares últimos responsables de estos aparentemente espectaculares resultados para entender mejor el proceso y descartar posibles efectos negativos no deseados.
Referencias:
Loffredo FS, Steinhauser ML, Jay SM, Gannon J, Pancoast JR, Yalamanchi P, Sinha M, Dall’Osso C, Khong D, Shadrach JL, Miller CM, Singer BS, Stewart A, Psychogios N, Gerszten RE, Hartigan AJ, Kim MJ, Serwold T, Wagers AJ, Lee RT. Cell. 2013 May 9;153(4):828-39.
Villeda SA, Plambeck KE, Middeldorp J, Castellano JM, Mosher KI, Luo J, Smith LK, Bieri G, Lin K, Berdnik D, Wabl R, Udeochu J, Wheatley EG, Zou B, Simmons DA, Xie XS, Longo FM, Wyss-Coray T. Nat Med. 2014 May 4.
Katsimpardi L, Litterman NK, Schein PA, Miller CM, Loffredo FS, Wojtkiewicz GR, Chen JW, Lee RT, Wagers AJ, Rubin LL. Science. 2014 May 5.
Sinha M, Jang YC, Oh J, Khong D, Wu EY, Manohar R, Miller C, Regalado SG, Loffredo FS, Pancoast JR, Hirshman MF, Lebowitz J, Shadrach JL, Cerletti M, Kim MJ, Serwold T, Goodyear LJ, Rosner B, Lee RT, Wagers AJ. Science. 2014 May 5.
True Blood: la sangre joven te rejuvenece I
La leyenda del vampiro Drácula, popularizada por la novela gótica clásica de 1897 del irlandés Bram Stoker, parece basarse en una mezcla de personajes históricos, oscuras leyendas centroeuropeas y fantasías macabras. Como en todas las viejas leyendas populares, buceando en su contenido, sus personajes y hechos relatados, uno puede atisbar su relación con miedos, fantasías y sueños humanos que son compartidos por toda la sociedad del momento.
Una de las características que definen el personaje del vampiro Drácula, además de no reflejarse en los espejos, su repulsa a los ajos, etc, es que es inmortal, o al menos ha derrotado a la muerte, se nos dice, y vive como un espectro. Esta inmortalidad se mantiene gracias a alimentarse únicamente de la sangre de sus jóvenes víctimas.
Bueno, más allá de lo escatológico y macabro de tan peculiar dieta, no deja de ser chocante la conexión mental entre la idea de inmortalidad y su asociación con la sangre joven. Más aún a la luz de los recientes descubrimientos a los que hemos asistido en los últimos tiempos y más en concreto últimamente a cuenta de la publicación de tres importantes artículos.
¿Tratamiento de rejuvenecimiento?
Para entender estos últimos trabajos hay que remontarse bastantes décadas atrás, cuando a mediados del siglo pasado uno de los más destacados investigadores en nutrición y su relación con, entre otras cosas, el envejecimiento, Clive McCay (profesor de nutrición animal en la Universidad de Cornell y pionero de la restricción calórica y sus efectos prolongadores de la vida), realizó experimentos que también parecen sacados del oscuro relato de una novela gótica decimonónica, experimentos de parabiosis.
La parabiosis es una técnica que probablemente se remonte a la Edad Media, o incluso a antes; pero los primeros ejemplos de descripciones precisas datan del siglo XIX. En la primera mitad del siglo XX se utilizó ampliamente en muy diversos estudios fisiológicos, para entender los efectos de hormonas, la existencia de anticuerpos, el cáncer, … y hasta la caries dental. Consiste en la unión de la circulación sanguínea de dos organismos. Para ello, se realiza una cirugía que da acceso al sistema sanguíneo de cada individuo, se juntan ambos sistemas circulatorios y la piel y el tejido conectivo de ambos se unen, dejando dos animales unidos cual hermanos siameses compartiendo la circulación.
El eminente científico y laureado Nobel, Peyton Rous, de fama mundial por haber sido el primero en descubrir un retrovirus oncogénico (que lleva su nombre, el virus del sarcoma de Rous, o RSV), todo un ejemplo de descubrimiento adelantado a su tiempo puesto que se realizó en 1911 y su contribución no fue reconocida con el Nobel hasta 1966, describía en un artículo en 1909 su fascinación por este sistema experimental. Decía Rous que la unión tras la cirugía era algo más que anatómica, puesto que las bacterias inoculadas a un miembro de la pareja parabiótica podían aislarse del compañero, el yoduro potásico inyectado a un individuo se excretaba en la orina de ambos y, más aún, la muerte de uno conllevaba la inmediata muerte del otro.
Entre los investigadores que hicieron uso de la parabiosis, Clive McCay había llevado a cabo estudios a mediados ya de siglo, en los que se unían parejas de ratas jóvenes, ratas viejas o mixtas jóvenes y viejas. La idea era simple: ¿Exponer un organismo envejecido al sistema sanguíneo de un animal joven permitía su rejuvenecimiento o no? Sus conclusiones, aunque muy limitadas en sus evidencias experimentales, eran que efectivamente, un organismo envejecido podía ser rejuvenecido por factores presentes en la sangre del organismo joven. Además de estos experimentos que podríamos considerar anecdóticos, en 1972 Frederic C Ludwig y Robert M Elashoff llevaron a cabo un verdadero estudio sistemático de la longevidad de ratas en parabiosis y concluyeron que los animales viejos se beneficiaban claramente de su unión en parabiosis con los animales jóvenes, puesto que conseguían prolongar su vida más allá de lo que vivían parejas parabiontes de la misma edad o incluso que individuos no unidos a otros.
Es digno de resaltar que cuando pensamos en el envejecimiento muchas veces tendemos a identificarlo con los procesos normales de desgaste que observamos a nuestro alrededor y que son norma general para cualquier material. El uso implica desgaste y culmina en un material inútil e irrecuperable. Sin embargo, este tipo de experimentos cuestiona de raíz ese supuesto. Exponer un organismo formado por tejidos y órganos envejecidos a factores circulantes en sangre de organismo joven es suficiente para promover la regeneración y el rejuvenecimiento de esos tejidos y órganos. Por tanto, en nuestra vejez no estamos compuestos por materiales irrecuperables que han llegado al final de su vida útil. Identificar esos factores y conocer su forma de actuación se antoja una búsqueda ambiciosa y prometedora.
Estos conceptos, sorprendentemente, permanecieron latentes en las publicaciones de aquellos años sin que sucesivas generaciones de investigadores tomasen el relevo y decidiesen continuar tirando de aquel hilo. Más allá de alguna oscura publicación en alguna revista marginal, no fue hasta 2005 cuando la parabiosis resurgió con fuerza como aproximación experimental para el estudio del envejecimiento en un artículo publicado enNature. Y lo hizo para tratar de responder a las preguntas planteadas por investigadores que proponían que el envejecimiento era una consecuencia del agotamiento y disfuncionalidad de las células madre adultas de los tejidos, lo cual representa una curiosa unión entre viejas técnicas experimentales y novedosas teorías del envejecimiento.
Parejas parabióticas que ponen en contacto la circulación de animales viejos y jóvenes permiten estudiar los factores rejuvenecedores
Thomas Rando, investigador de las células madre del músculo en la Universidad de Stanford, quería analizar si la incapacidad de las células madre adultas de los tejidos envejecidos se debía a algún tipo de deterioro irreversible en las propias células madre que las hacía inservibles con la edad, o si el entorno en el que estas células se encuentran, y que se sabe es fundamental para permitir la correcta funcionalidad de estas células, el denominado “nicho“, es el que se encuentra alterado con la edad convirtiéndolo en un terreno no adecuado, poco fértil para la actividad de las células madre. Para ello se alió con un reputado investigador del campo de las células madre hematopoyéticas, es decir, de la sangre, Irving Weissman. Por parte del grupo de Rando participaron el matrimonio Irina y Michael Conboy(hoy en día co-dirigiendo juntos un laboratorio en UC Berkeley), y por parte del grupo deWeissman participó una joven Amy Wagers (directora de laboratorio en Harvard tras este trabajo).
Los resultados del tándem Rando–Weissman fueron sorprendentes, aunque quizás no tanto a la luz de los antecedentes históricos, algo que muy frecuentemente pasa desapercibido entre la comunidad científica. Usando parejas parabióticas, los investigadores comprobaron que la exposición de un individuo viejo al sistema sanguíneo de uno joven permitía la “resurrección” de las células madre del individuo de mayor edad y viceversa. Ese rejuvenecimiento de las células madre se debía a alteraciones en el nicho expuesto a los factores presentes en la sangre del animal joven.
Estas observaciones se han repetido para diversas poblaciones de células madre adultas por estos y otros laboratorios. Por ejemplo se ha demostrado un rejuvenecimiento de células madre del músculo, del hígado, de la sangre y del sistema nervioso. Sabemos que la recuperada actividad regenerativa no proviene del trasvase de células madre que migren de un organismo a otro, si no que se trata de un verdadero rejuvenecimiento de las células del animal de mayor edad. Para ello se usaron animales modificados genéticamente que permiten “marcar” de forma diferencial las células del individuo joven de las del viejo. Y se trata de rejuvenecimiento del “nicho” ya que las células madre jóvenes transplantadas a un animal viejo ven deterioradas sus capacidades regenerativas, mientras que las células viejas muestran un enorme potencial cuando son insertadas en un animal joven.
De hecho, se sabía con anterioridad que el potencial de, por ejemplo, las células madre hematopoyéticas de un organismo envejecido era tremendo pese a mostrar signos de deterioro con el paso del tiempo en el individuo del que forman parte. Es posible realizar transplantes seriados consecutivos de individuo a individuo a partir de las células madre de la sangre extraída de un ratón viejo y, tras cada transplante, las células madre “viejas” son capaces de regenerar por completo el sistema sanguíneo del animal receptor.
Por tanto, existen factores que circulan por la sangre e influyen en el estado en el que se encuentran los nichos de células madre de forma que determinan la funcionalidad de estas células, haciéndolas más o menos competentes en su capacidad para mantener correctamente los tejidos y órganos bajo su gobierno. Si fuésemos capaces de detectar, identificar y aislar esos factores y descubriésemos su modo de actuar podríamos tener en nuestras manos la llave de una auténtica fuente de la eterna juventud.
*Nota añadida el 02/06/2014: Me llama la atención vía twitter Oskar Fernández-Capetillo (@KP_twitt_llo), investigador del CNIO, que en el modelo animal que generaron en su laboratorio en el 2009, un ratón con síndrome de envejecimiento prematuro similar al síndrome humano Seckel causado por un defecto en un gen implicado en la respuesta a daño en el DNA (el gen ATR) (para saber más consultar esta entrada anterior del blog), también observaron defectos derivados de una menor actividad de las células madre hematopoyéticas (HSCs) que se debían a defectos en los nichos de estas células madre. Cuando se transplantan las HSCs del ratón Seckel a un animal control irradiado, estas células son capaces de regenerar la sangre del animal control; pero lo contrario, el transplante de HSCs de animal control a animal envejecido Seckel, no resulta en la regeneración del sistema sanguíneo.
Referencias:
Rouss P.
Journal of Experimental Medicine. Nov 1, 1909; 11(6): 810–814.
Mccay CM, Pope F, Lunsford W, Sperling G, Sambhavaphol P.
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